真菌無(wú)處不在，它的“足跡”遍布人類生活的每個(gè)角落。在某些特定情況下，真菌會(huì)對(duì)人類健康造成威脅，可能會(huì)導(dǎo)致真菌感染，其中侵襲性真菌感染具有高致死率。尤其是在免疫抑制的患者中，真菌的免疫逃逸會(huì)加劇重癥感染的風(fēng)險(xiǎn)，使得臨床診療變得更加復(fù)雜。因此，深入探究真菌感染的免疫逃逸機(jī)制，對(duì)于研發(fā)新型治療策略至關(guān)重要。

近日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院賈鑫明教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》上發(fā)表了題為“BLNK negatively regulates innate antifungal immunity through inhibiting c-Cbl-mediated macrophage migration”的研究成果，揭開(kāi)了真菌免疫逃逸新機(jī)制的神秘面紗。

真菌感染過(guò)程中，巨噬細(xì)胞缺失BLNK后遷移能力增強(qiáng)

髓系細(xì)胞BLNK缺陷小鼠在真菌感染中的生存率更高，腎臟真菌負(fù)荷更低

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了真菌感染的免疫逃逸新機(jī)制:真菌能夠激活B細(xì)胞連接蛋白，抑制具有殺傷真菌功能的巨噬細(xì)胞向感染部位遷移，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。在真菌感染的過(guò)程中，缺失BLNK分子的巨噬細(xì)胞具有更強(qiáng)的響應(yīng)趨化因子的遷移能力，從而導(dǎo)致髓系細(xì)胞BLNK缺陷的小鼠在真菌感染過(guò)程中生存率更高，其主要感染臟器—腎臟中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)明顯增加，從而增強(qiáng)了小鼠清除病原真菌的能力。

真菌感染通過(guò)BLNK抑制c-Cbl磷酸化，阻礙巨噬細(xì)胞遷移，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，人體常見(jiàn)的機(jī)會(huì)致病真菌——白念珠菌能夠通過(guò)其細(xì)胞壁的多聚糖成分，如β-葡聚糖或α-甘露聚糖，激活巨噬細(xì)胞中的BLNK，后者競(jìng)爭(zhēng)性抑制c-Cbl的磷酸化，進(jìn)一步抑制巨噬細(xì)胞中細(xì)胞骨架的組裝及偽足小體的形成，最終阻斷巨噬細(xì)胞向感染部位的遷移。因此，白念珠菌通過(guò)激活BLNK，阻斷巨噬細(xì)胞的遷移，從而抑制機(jī)體的抗真菌免疫應(yīng)答。

這項(xiàng)研究通過(guò)發(fā)現(xiàn)白念珠菌利用其多聚糖激活BLNK，抑制c-Cbl介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移，從而負(fù)向調(diào)控機(jī)體的抗真菌免疫應(yīng)答，揭示了真菌感染的免疫逃逸新機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅為真菌的免疫逃逸機(jī)制提供了重要的科學(xué)依據(jù)，也深化了我們對(duì)真菌與宿主互作調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，并為未來(lái)開(kāi)發(fā)新型抗真菌免疫治療策略提供了新思路。

同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生楊宜衡為論文的第一作者，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院賈鑫明教授和同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院口腔科顧也博副研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、上海市衛(wèi)健委項(xiàng)目、上海市科委揚(yáng)帆項(xiàng)目的支持。