日前，藥學(xué)院張從剛課題組發(fā)現(xiàn)肝X受體(liver X receptor, LXR)脂代謝通路的激動(dòng)劑(T0901317等)能夠誘導(dǎo)一種酶SMPDL3A的表達(dá)，該酶能夠特異性地降解cGAS-STING信號(hào)通路的第二信使2’3’-cGAMP，從而特異性地抑制cGAS-STING天然免疫通路的激活。這是迄今為止首次發(fā)現(xiàn)能夠靶向cGAMP降解的小分子抑制劑，從而為特異性地抑制cGAS-STING DNA免疫異常激活提供了新的思路，并且為相關(guān)的自身免疫性疾病、衰老以及神經(jīng)炎癥等眾多疾病的治療提供了重要靶點(diǎn)和新策略。

cGAS-STING信號(hào)通路是主要的DNA感應(yīng)天然免疫信號(hào)通路。近年來，一系列的研究表明，機(jī)體的cGAS-cGAMP-STING通路能夠被異常激活(比如被異常泄 露的線粒體DNA激活)，從而導(dǎo)致慢性炎癥，在神經(jīng)炎癥反應(yīng)、腎炎以及衰老等諸多疾病中起關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)作用。所以開發(fā)特異性的cGAS-STING信號(hào)通路的抑制劑，對(duì)于相關(guān)的炎癥疾病的治療，具有重要的理論意義和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

另一方面，脂代謝信號(hào)通路被報(bào)道通過各種途徑參與機(jī)體的免疫調(diào)控。其中，LXR脂代謝信號(hào)通路尤其引人注意，其激活被廣泛報(bào)道能夠抑制炎癥反應(yīng)，尤其在神經(jīng)炎癥領(lǐng)域，具有潛在的臨床治療潛力，但是相關(guān)的作用機(jī)制一直不太清楚。

研究團(tuán)隊(duì)通過高通量的藥物篩選平臺(tái)發(fā)現(xiàn)小分子T0901317能夠特異性地抑制2’3’-cGAMP激活的STING天然免疫應(yīng)答，但是不抑制其他的STING激動(dòng)劑(包括3’3’-cGAMP，c-di-GMP，c-di-AMP等環(huán)狀核苷酸類激動(dòng)劑;以及SR-717，DMXAA等非核苷酸激動(dòng)劑)激活的STING天然免疫反應(yīng)。這是首次發(fā)現(xiàn)一種小分子抑制劑，能夠高效并且特異地靶向cGAS-STING DNA天然免疫的第二信使cGAMP，抑制cGAMP介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這種特異性小分子抑制劑的靶點(diǎn)和作用機(jī)制做了深入探究。研究者假設(shè)，小分子T0901317可能誘導(dǎo)了一種2’3’-cGAMP特異性的降解酶的表達(dá)。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，他們建立了一種cGAMP analog共價(jià)連接的探針，用此探針來釣取T0901317誘導(dǎo)的cGAMP結(jié)合蛋白。通過這種方法結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)了一種酶SMPDL3A是特異性的2’3’-cGAMP降解酶。該團(tuán)隊(duì)證明，cGAS-cGAMP-STING通路的小分子抑制劑T0901317——作為一種LXR脂代謝通路的激動(dòng)劑，激活LXR信號(hào)，從而誘導(dǎo)cGAMP降解酶SMPDL3A的表達(dá)來抑制STING天然免疫反應(yīng)。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)證明其他的LXR脂代謝通路的激動(dòng)劑也有類似的抑制效果。

蛋白酶SMPDL3A是繼ENPP1之后，在哺乳動(dòng)物體系中發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)2’3’-cGAMP降解酶。SMPDL3A本身就是一個(gè)分泌蛋白，它能夠被LXR脂代謝信號(hào)通路誘導(dǎo)表達(dá)，特異性地抑制cGAS-STING免疫信號(hào)。所以LXR激動(dòng)劑，以及SMPDL3A工程化蛋白，理論上有潛力治療由cGAMP引起的異常炎癥反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合生化、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和動(dòng)物模型的技術(shù)方法，從體外、細(xì)胞到動(dòng)物水平，證明了LXR-SMPDL3A module在cGAS-cGAMP-STING信號(hào)通路上的抑制作用。

總的來說，該研究揭示了一種新型的cGAS-STING信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一種新型的cGAMP降解酶。該研究擴(kuò)大了對(duì)LXR脂代謝和cGAS-STING先天免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)，對(duì)于精準(zhǔn)治療神經(jīng)炎癥、衰老以及自身免疫性疾病具有重要科學(xué)價(jià)值和指導(dǎo)意義。

T0901317激活LXR脂代謝誘導(dǎo)SMPDL3A的表達(dá)，降解cGAMP來抑制cGAS-STING信號(hào)

相關(guān)研究成果于上個(gè)月26日以“LXR脂代謝誘導(dǎo)的SMPDL3A酶通過降解cGAMP抑制cGAS-STING天然免疫”(SMPDL3A is a cGAMP-degrading enzyme induced by LXR-mediated lipid metabolism to restrict cGAS-STING DNA sensing)為題發(fā)表在《免疫學(xué)》(Immunity)期刊上。

清華大學(xué)藥學(xué)院張從剛研究員為論文通訊作者，張從剛課題組博士生侯燕飛、博士后王志萌，天津大學(xué)教師劉培源，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)教師衛(wèi)旭彪(原實(shí)驗(yàn)室博士后)為論文第一作者，清華大學(xué)X射線晶體學(xué)平臺(tái)范仕龍以及清華大學(xué)藥學(xué)院儲(chǔ)凌在課題實(shí)施中提供了寶貴的技術(shù)幫助，清華大學(xué)藥學(xué)技術(shù)中心提供了平臺(tái)技術(shù)支持。該研究得到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、北京市自然科學(xué)基金以及中國博士后科學(xué)基金的資助。

窗體底端